Painters in Chromatin : Theoretical models for 3D propagation of epigenetic marks
Peintres en chromatine : Modèles théoriques pour la propagation 3D des marques épigénétiques
Résumé
A multitude of stable and heritable phenotypes arise from the same DNA sequence, owing to epigenetic regulatory mechanisms relying on the molecular cooperativity of ``reader-writer'' histone modifying enzymes. We introduce a unified modeling framework, the ''Painter model'', describing the mechanistic interplay between sequence-specific recruitment of chromatin regulators, chromatin-state-specific reader-writer processes and long-range spreading mechanisms. A systematic analysis of the model highlights the crucial impact of tridimensional chromatin organization and state-specific recruitment of enzymes on the stability of epigenomic domains and on gene expression. In particular, we show that enhanced 3D compaction of the genome and enzyme limitation facilitate the formation of ultra-stable, confined chromatin domains. To go beyond the effective 3D description, we study explicit 3D polymer dynamics. Since the physics of long, topologically-constrained polymers may significantly deviate from those of shorter chains, we theoretically investigate the extent of the minimal genomic region that one should consider around a given locus in order to effectively capture the correct dynamical and structural properties of the domain of interest. We show that this minimal size depends on the overall epigenomic context and on the entanglement properties of the long polymer. Finally, we introduce a theoretical framework coupling 3D polymer dynamics and epigeneome regulation by diffusing HMEs, the ``Living painter'' model, that exhibits intriguing properties on the coupling between 3D genome folding and epigenetic spreading, reflecting the scope and extension of the thesis.
Une multitude de phénotypes stables et héritables peuvent naître d'une seule séquence d'ADN grâce à des mécanismes de régulation épigénétique qui reposent sur la coopération entre des enzymes modificatrices d'histones suivant des processus de "lecture-écriture". Nous introduisons ici un cadre de modélisation unifié, le modèle "painter", qui décrit les mécanismes faisant interagir les processus de recrutement des régulateurs de la chromatine spécifique d'une séquence, les processus de lecture-écriture spécifiques à l'état de la chromatine et la propagation à longue distance. Une analyse systématique du modèle met en évidence l'importance de l'organisation tridimensionnelle de la chromatine et du recrutement spécifique des enzymes sur la stabilité des domaines epigénomiques et sur l'expression génétique. En particulier, nous montrons que la compaction tridimensionnelle accrue du génome et la limitation des enzymes facilitent la formation de domaines chromatiniens confinés ultra-stables. Pour aller au-delà de la description effective en 3D, nous étudions la dynamique explicite des polymères en 3D. Puisque la physique des polymères longs et topologiquement contraints peut dévier de manière significative de celle des chaînes plus courtes, nous étudions théoriquement l'étendue de la région génomique minimale que l'on devrait considérer autour d'un locus donné afin de capturer efficacement les propriétés dynamiques et structurelles correctes du domaine d'intérêt. Nous montrons que cette taille minimale dépend du contexte épigénomique global et des propriétés d'enchevêtrement du long polymère. Enfin, nous introduisons un cadre théorique couplant la dynamique des polymères 3D et la régulation de l'épigénome par des HMEs diffusants, le modèle du "peintre vivant", qui présente des propriétés intrigantes sur le couplage entre le repliement du génome 3D et la propagation épigénétique, reflétant la portée et l'extension de la thèse.
Domaines
Biophysique| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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